2022年4月6日，《Nature》在线发表了北京师范大学认知神经科学与学习国家重点实验室左西年课题组参与的长文，揭示了人脑毕生发展（16孕周至100岁）里程碑（图1）[1]。期刊以“神经科学：人脑发展参照图表”为题报道了这一里程碑，称“ 这些通过分析全球十万余人脑扫描而构绘的图表，未来可为辅助各年龄段脑健康和脑疾病诊断的数字化测评。”
图1人脑毕生发展的神经影像里程碑
两百多年前，法国鸟类学家Count Philibert de Montbeillard绘制了首个生长图表，用来监测儿子从出生到18岁的身高。一个生长图表代表了一份令人叹为观止的人体测量、统计汇总和图表设计的合成品，通常被界定为“通往健康之路”，也是临床儿科医疗的奠基石。与衡量儿童身高、体重等身体特质的生长图表相比，目前尚无可用于量化大脑成熟与老化的参考标准。为此，来自全球200多个研究单位的科研人员汇集了10万1457名志愿者工共12万3984次磁共振脑扫描影像，跨越了从受孕后115天到出生后100年的生命周期，利用WHO推荐的生长图表统计建模方法GAMLSS，建立了人类大脑毕生发展的发展图表常模，据此确定个体在同龄人中的“百分位数”来量化其大脑遵循标准发展轨迹与否。这些生长图表按性别进行了分类，克服了不同研究中个体评估和技术手段的差异，可以稳定地检测神经与精神疾病的脑形态变化。利用这些图表，研究团队揭示了图1所示人脑毕生发展的里程碑，可帮助确定人脑的发展关键时期。例如，在孕17周到3岁如此短的时间内，个体脑容量就扩容到成年人70%，生命中关键的1000天！
本文也强调，这些脑图表距离将来被应用于临床实践，仍然需要进行系统化研究来验证其效用。例如，由于本研究中的志愿者多来自欧洲、北美及有欧洲血统的人群，数据存在潜在的采样偏差。现有公开数据库中已经包括了一定数量的来自不同文化背景（中国、新加坡、印度）的公开数据库样本，比如中国参与或主导的“国际千人功能连接组计划”(FCP)[2]和“国际信度与可重复性联盟”(CoRR)[3]。鉴于这些脑图表是通过交互、开放获取的形式生成（http://www.brainchart.io），未来有望通过扩增数据库而逐渐消除这些样本偏差。
左西年教授是FCP主要成员并领衔建立了CoRR，正在建设中的“中国彩巢计划”(CCNP)[4]和“3R可重复性脑联盟”(3R-BRAIN: https://github.com/zuoxinian/3R-BRAIN)参与了这一大型国际团队化的开放式脑科学研究，贡献了逾千次的脑成像测量。他的课题组是国际上最早开展人脑磁共振影像图表研究的实验室之一，率先将GAMLSS用于人脑毕生发展图表建模[5]，通过“测量-队列-理论”的脑图表闭环研究[6,7]，发展了脑智个体差异测量的信效度统计学框架[8]，建设了“中国彩巢计划”大型脑智毕生发展队列[9]，发现中美学龄儿童脑发育规律存在差异[10]，揭示出青春期脑连接组功能梯度的翻转机制[11]，目前正积极推进脑图表的应用转化研究。《Nature》当日网站头条总结了这一研究（图2）[12]，并刊出编者按[13]强调是时候认可开放数据的作者了，突出认可数据共享和贡献的重要性。
图2Nature网站头条总结人脑毕生发展里程碑研究
实验室杨宁博士、王银山博士、左西年教授为该文作者之一，3R-BRAIN和CCNP为该文联盟作者之一，中华人民共和国科学技术部、国家自然科学基金委员会、国家基础学科数据中心、中国科学院、北京市科委、北京师范大学等基金和学术机构资助了CoRR、CCNP和3R-BRAIN的建立与发展。
参考文献
[2] Toward discovery science of human brain function (2010) PNAS, 107:4734-9.
[4] 彩巢计划－“成长在中国”(2017) 科学通报, 62:3008-22.
[5] A Connectome Computation System for discovery science of brain (2015) Science Bulletin, 60:86-95.
[6] Human connectomics across the life span (2017) Trends in Cognitive Sciences, 21:32-42.
[7] Neuroimaging brain growth charts: A road to mental health (2021) Psychoradiology, 1:272-86.
[8] Harnessing reliability for neuroscience research (2019) Nature Human Behaviour, 3:768-71.
[10] Charting brain growth in tandem with brain templates at school age (2020) Science Bulletin, 65:1924-34.
02
—— 宋艳课题组在《Biological Psychiatry: CNNI》发文阐述ADHD儿童在目标诱发的注意选择过程中脑电振荡的变化特征 ——
注意缺陷多动障碍（ADHD）是学龄期常见的神经发育性疾病，以往研究表明，ADHD儿童在视觉搜索中表现出显著的注意选择和干扰抑制缺陷。以往研究发现，人们在线索引导的注意转移过程和目标诱发的注意选择中均表现出显著的顶枕区Alpha波调制，这表明顶枕区Alpha波活动不仅反映了主动的注意定向过程密切相关，也反映了与目标特征的加工过程有关的神经活动。有关ADHD的研究发现，ADHD儿童在空间线索引导的注意定向过程中表现出比对照组更弱的顶枕区Alpha波调制，但在目标诱发的注意选择中ADHD儿童的Alpha波的变化特征还并不清楚。此外，中央前额的Theta波振荡反映了与执行控制有关的神经活动。人们在主动将注意力集中于某些对象和特这时，中央前额Theta波与后部Alpha波会表现出显著的功能连接性，但ADHD儿童的这种连接性与对照组相比显著降低。
2022年3月12日，北京师范大学认知神经科学与学习国家重点实验室宋艳课题组在杂志《Biological Psychiatry: Cognitive Neuroscience and Neuroimaging》在线发表题为“Abnormal reactivity of brain oscillations to visual search target in children with attention-deficit/hyperactivity disorder”的文章。研究通过一个典型的视觉搜索任务（如图1所示），研究了典型发育（n = 72）和ADHD儿童（n = 96）在选择性视觉注意过程中的脑电振荡特征，重点研究了两组儿童的偏侧呈现的目标诱发的顶枕区Alpha波调制性，中央前额Theta波时间相关同步性（ERS），以及这两种脑电特征的功能连接特征。
图1 实验刺激和行为结果
研究发现，典型发育和ADHD儿童在视觉搜索任务中均表现出显著的中央前额Theta ERS和顶枕区Alpha波调制。与典型发育儿童相比，ADHD儿童表现出更低中央前额Theta ERS和更高的顶枕区Alpha波偏侧化调制（如图2所示）。
图2 典型发育（TD）组和ADHD组的中央前额Theta ERS和顶枕区Alpha波调制示意图
本研究使用Trial水平的Spearman相关系数描述前额Theta ERS与顶枕区Alpha波调制性的连接性。结果表明，典型发育儿童在中央前额Theta ERS和顶枕区Alpha波调制之间表现为显著的正相关，而ADHD组儿童却没有表现出这一特征（如图3所示）。
图3 典型发育（TD）组和ADHD组的平均中央前额Theta ERS（250–600 ms）和顶枕区Alpha调制指数每个时间点的相关性示意图
本研究使用Trial水平的Spearman相关系数描述脑电指数（中央前额Theta ERS和顶枕区Alpha波调制指数）与被试的行为反应时和反应时变异性的间的相关性。结果表明，典型发育儿童的中央前额Theta ERS与反应时变异性表现为显著负相关，而ADHD组却没有表现出这一特征，并且典型发育组的相关系数显著低于ADHD组（如图4所示）。
图4 典型发育（TD）组和ADHD组儿童的脑电指数（中央前额Theta ERS和顶枕区Alpha波调制指数）与反应时（RT）和反应时变异性（RTV）的相关性示意图
ADHD组儿童在视觉搜索刺激诱发的中央前额Theta ERS减弱表明，在较多执行控制资源需求的条件下，执行控制能力不足可能成为视觉空间注意的一个限制因素。ADHD组儿童的中央前额Theta ERS减弱可能反映了视觉搜索过程中执行控制不足的特征，这通常被认为是ADHD的核心缺陷之一。相关性分析表明，Theta ERS的提升有效地促进了典型发育儿童的行为反应的稳定性，而ADHD组儿童则没有这一特征，这表明前额区网络在维持行为稳定性方面发挥着重要作用，中央前额Theta波活动减弱可能是影响ADHD儿童行为模式的重要因素。
本研究首次在儿童群体的视觉搜索过程中发现目标诱导的顶枕区Alpha波偏侧化调制。以往成年人研究表明，只有当目标与低相似性（颜色）干扰物同时呈现时，目标诱导的Alpha偏侧化才存在，所以此时的Alpha波调制被认为与目标特征提取和处理机制有关。但在此研究中，尽管目标和干扰的颜色相同，儿童在视觉搜索任务中仍然表现出明显的Alpha波偏侧化。作者推测，由于儿童参与视觉加工和注意力选择的神经生物学系统仍在发育中，大脑可能会自主调用额外的视觉注意资源参与到目标特征的处理过程，这一机制增强了顶枕区Alpha波调制。相对典型发育儿童，ADHD组儿童过度增强的Alpha波调制现象可能反映了注意网络对其视觉注意缺陷的功能补偿。
在本研究中，最重要的发现是典型发育儿童在目标选择期间重要前额Theta ERS和顶枕区Alpha调制之间的正相连接，而ADHD组儿童则没有表现出这一特征。这与之前ADHD患者在关线索指向阶段中央前额Theta波与后部Alpha波间的功能连接减弱的发现相一致。我们认为，典型发育儿童的跨频率连接可能反映了额区执行控制系统对顶枕区视觉感觉系统的自上而下干预，ADHD组儿童的前后连接性降低可能反映了高级皮层对目标特征的选择和加工过程的控制减弱。由此可见，前后脑网络之间的功能连接性减弱可能是ADHD患者的一个常见缺陷，这一问题不仅存在于内源性的注意定向过程，也存在于外源性的注意选择过程中。
由上述发现可知，儿童ADHD患者在视觉搜索过程中具有与线索导向的注意定向过程完全不同的脑电振荡特征。这表明在不同注意过程中ADHD患者可能具有视觉注意缺陷和功能补偿相关的两种不同的神经活动。这些发现为进一步探索ADHD的神经机制，以及研究刺激驱动的选择性视觉注意过程提供了重要参考。
本研究是宋艳课题组对儿童注意发展与ADHD视觉注意机制研究的拓展和延续（Wang et al., 2016, 2017; Sun et al., 2018; Guo et al., 2019, 2020; Luo et al., 2021）。该论文第一作者为北京师范大学博士后郭家梁，第二作者为北京大学第六医院博士生罗翔升，第三、四作者为北京师范大学博士生孔元君和李秉坤，通讯作者为北师大宋艳教授和北京大学第六医院的孙黎研究员。感谢北京师范大学斯白露教授对本研究的指导和帮助。该研究得到了国家自然科学基金、国家重点实验室开放课题等项目的资助。
参考文献：
Luo XS, Guo JL, Li DW, Liu L, Chen YB, Zhu Y, Johnstone SJ, Wang YF, Song Y, Sun L (2021) Atypical developmental trajectories of early perception among school-age children with attention deficit hyperactivity disorder during a visual search task. Child Development, 92: e1186–e1197.
Sun MR, Wang EC, Huang J, Zhao CG, Guo JL, Li DW, Sun L, Du BQ, Ding YL, Song Y (2018) Attentional selection and suppression in children and adults. Developmental Science: 21: e12684.
Wang EC, Sun MR, Tao Y, Gao XY, Guo JL, Zhao CG, Li H, Qian QJ, Wu ZL, Wang YF, Sun L, Song Y (2017) Attentional selection predicts rapid automatized naming ability in Chinese-speaking children with ADHD. Scientific Reports, 7: 939.
Wang EC, Sun L, Sun MR, Huang J, Tao Y, Zhao XX, Wu ZL, Ding YL, Newman DP, Bellgrove MA, Wang YF, Song Y (2016) Attentional selection and suppression in children with attention-deficit/hyperactivity disorder. Biological Psychiatry: Cognitive Neuroscience and Neuroimaging, 1: 372–380.
03
—— Molecular Psychiatry｜贺永、夏明睿团队与合作者揭示抑郁症脑功能连接组梯度紊乱的分子机制 ——
2022年3月25日，Nature旗下神经科学著名期刊Molecular Psychiatry在线发表北京师范大学认知神经科学与学习国家重点实验室贺永、夏明睿团队的研究论文“Connectome gradient dysfunction in major depression and its association with gene expression profiles and treatment outcomes”。该研究综合采用青少年和成人静息态功能磁共振脑影像多中心大数据及人脑标本基因表达数据，揭示了重性抑郁障碍患者脑功能连接组梯度的紊乱模式及其分子机制，并在此基础上建立了基于脑连接组梯度预测抗抑郁药物治疗效果的脑网络影像学标志物（Xia et al. 2022a）。
抑郁症是青少年到成人最为常见的精神障碍，在出现情绪低落等核心症状的同时，伴随着从初级感觉到高级认知功能的损伤。在青少年和成年人中，脑功能网络的首要连接梯度呈现从初级皮层到联合皮层的渐变模式（Xia et al. 2022b），高度契合了人脑信息加工层级化的突触分布，并对应从感知到抽象认知的激活图谱。然而，抑郁症患者的脑功能网络连接梯度是否存在异常，并且这种异常是否与微观基因表达具有关联以及能否用于抑郁症的疗效预测并不清楚。
课题组前期通过与国内多家临床医院和研究机构密切合作，建立了超过2000例被试抑郁症脑影像多中心大数据库，并系统评价了抑郁症脑功能异常的可重复性（Xia et al. 2019），该工作获国际人脑图谱学会2021年度可重复性研究奖（OHBM Replication Award）。在此基础上，本研究基于该数据库2227名被试（1148名抑郁症患者和1079名健康对照，年龄11-93岁）的静息态功能磁共振影像，经过多中心数据校正，解析了抑郁症患者和健康对照脑功能连接组初级皮层-联合皮层首要连接梯度（图1）。
图 1. 重性抑郁障碍患者和健康对照脑功能初级皮层 -联合皮层梯度分布
研究发现抑郁症患者初级皮层-联合皮层梯度的全局指标（梯度解释率、梯度范围和梯度变异性）显著低于健康对照，并且青少年期起病患者的梯度指标显著低于成人期起病患者。患者局部梯度分数的异常主要位于默认网络、感觉运动和视觉皮层，涉及高级的抽象认知和初级的感知觉加工（图2）。
图 2. 重性抑郁障碍患者与健康对照脑功能初级皮层 -联合皮层梯度指标的统计差异
基于美国艾伦脑科学研究所的人类基因表达谱公开数据库，团队采用脑连接组-转录组联合分析，揭示了局部梯度分数的异常模式与跨突触信号传递、钙离子结合等相关基因的表达显著相关，阐释了抑郁症脑连接梯度紊乱的潜在分子机制（图3）。
图 3. 重性抑郁障碍脑功能初级皮层 -联合皮层梯度异常模式与基因表达图谱的关联
基于抑郁症纵向随访数据和机器学习方法，发现患者在基线期的连接梯度特征，能够显著预测抗抑郁药物（选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，艾司西酞普兰）治疗8周后临床症状的改善程度（图4）。
图 4. 脑功能初级皮层 -联合皮层梯度与抑郁症临床特征的关系及其对抗抑郁药疗效的预测
最后，团队对不同的多中心抽样方法、不同的脑网络构建方案和统计模型等计算方法进行了验证，发现上述结果具有高的可重复性。
该研究综合采用脑影像-基因表达-疗效评估多模态跨尺度横向和纵向数据，阐释了抑郁症脑网络梯度紊乱的规律及其潜在的分子机制，揭示了脑连接组梯度指标对于抗抑郁治疗的预测价值。该研究不仅为理解抑郁症的脑网络受损病理机制提供了新的角度，而且对于建立临床适用的抑郁症临床疗效评估标志物具有重要启发。
该论文第一作者为夏明睿副教授，通讯作者为贺永教授。论文合作者包括中南大学湘雅二医院李凌江教授、北京大学第六医院司天梅教授、郑州大学第一附属医院程敬亮教授、四川大学华西医院龚启勇教授、广州中医药大学第一附属医院邱士军教授、中国医科大学附属第一医院王菲教授和汤艳清教授、重庆医科大学第一附属医院谢鹏教授、西南大学邱江教授、阳明大学林庆波教授、昆明医科大学第一附属医院许秀峰教授等。该研究得到了国家自然科学基金创新研究群体和重点项目、北京市科技新星等项目的资助。
参考文献：
Xia Y, Xia M, Liu J, Liao X, Lei T, Liang X, Zhao T, Shi Z, Sun L, Chen X, Men W, Wang Y, Pan Z, Luo J, Peng S, Chen M, Hao L, Tan S, Gao J, Qin S, Gong G, Tao S, Dong Q, He Y. 2022b. Development of functional connectome gradients during childhood and adolescence. Science Bulletin . doi:10.1016/j.scib.2022.01.002.
Xia M, Si T, Sun X, Ma Q, Liu B, Wang L, Meng J, Chang M, Huang X, Chen Z, Tang Y, Xu K, Gong Q, Wang F, Qiu J, Xie P, Li L, He Y, DIDA-MDD Working Group.2019. Reproducibility of functional brain alterations in major depressive disorder: Evidence from a multisite resting-state functional MRI study with 1,434 individuals. Neuroimage . 189:700-14.
Xia M, He Y. 2017. Functional connectomics from a "big data" perspective. Neuroimage . 160:152-67.
03
—— 隋婧课题组在Medical Image Analysis发文提出基于融合脑功能时间序列和网络连接的深度学习分类模型 ——
功能磁共振成像fMRI作为一种非侵入式的成像技术，可通过测量血氧信号的变化探究大脑功能活动，为无创研究活体人脑的功能组织规律和网络运作机制提供了重要手段。独立成分分析(ICA)作为一种重要的fMRI分析方法，具有数据自适应、源分离精度高、复现性强等特点，可用于提取空间独立成分(Independent Component，IC)和时间序列(Time Courses, TC)，并基于此计算静/动态功能网络连接(Functional Network Connectivity, FNC), 上述特征被广泛应用于精神疾病的理解、比较与分类研究中。其中时间序列TC反映了特定脑区随时间的动态活动变化，而功能网络连接FNC体现了多个脑网络之间的功能耦合性。虽然已有针对上述单独特征的深度学习模型成功应用，但TC与FNC之间的互补信息尚未被充分挖掘，而这些潜在的互补信息有望提升精神疾病基于客观影像学区别诊断的精度。
受此启发，北京师范大学认知神经科学与学习国家重点实验室隋婧课题组提出了HDLFCA框架(Hybrid Deep Learning Framework integrating brain Connectivity and Activity), 巧妙融合脑活动时序变化与功能连接的信息。一方面采用C-RNN模型挖掘TC数据的时间动态相关性；另一方面采用DNN模型学习脑功能网络之间的相关性；最后将两者的预测输出拼接，通过逻辑回归得到最终的判别结果。为提高算法的可解释性，C-RNN和DNN中又分别引入了注意力机制模块(attention map)和逐层相关传播算法(layer-wise relevance propagation, LRP)，用以确定重要的贡献脑区和功能连接，见图1。
图1. HDLFCA框架分析流程图
HDLFCA框架在基于精神分裂症(SZ, n=1100) 和孤独症(ABIDE, n=1522)的两种数据集上与十余种算法模型进行了对比测试，均取得了更优的精度。该工作于2022年3月17日在线发表于医学影像权威期刊Medical Image Analysis,题为“An attention-based hybrid deep learning framework integrating brain connectivity and activity of resting-state functional MRI data” (https://authors.elsevier.com/c/1elgR4rfPmACCC)。
实验结果表明：
1) HDLFCA方法在SZ数据集和ABIDE数据集分别取得了85.1%和72.4%的准确率，优于基于单一特征的12种模型(2.8%-8.9% in accuracy)，如图2，证实了融合时间动态和功能连接的必要性。
2) 算法引入的注意力机制模块不仅可以寻找重要脑区，还进一步加强了特征学习，提高了分类性能(1% in accuracy)。除此之外，鉴于动态功能连接(Dynamic FNC)同时含有时间动态信息和脑区间的耦合信息，本研究进一步对比了基于DFNC的方法，结果表明HDLFCA同样优于基于DFNC的深度学习模型。
3) 在SZ分类任务中，注意力机制发现的重要脑活动异常主要集中于纹状体、小脑、前扣带回等区域。LRP找到的重要的功能连接主要集中在默认网络与前额叶网络、默认网络与注意力网络之间，如图3，与前期文献发现高度吻合。
图2 不同模型的分类性能比较：(A) SZ数据集上的multi-site pooling实验; (B) ABIDE数据集上的mulit-site pooling实验; (C) SZ数据集上基于AAL模板提取的特征作为模型输入的实验; (D) SZ数据集的leave-one-site-out实验
图3. 对SZ分类具有重要贡献的特征: A. LRP模块发现的top 50/top 70/top 100重要的功能连接; B. 注意力模块在100次重复性实验中找到的top 10重要脑区的频率分布直方图。
综上所述，本文提出的HDLFCA模型基于ICA方法充分整合了脑活动时序变化与脑网络功能连接的互补性信息，具备较好的可解释性，有望广泛应用于多种精神疾病的早期预警和区别诊断。
该论文第一作者为赵敏同学, 现为中国科学院自动化研究所和国科大在读博士生; 通讯作者为北京师范大学认知神经科学与学习国家重点实验室隋婧教授。本研究获得了多项国家自然科学基金的支持。
原文链接：
参考文献:
2. Yan W, et al. (2019) Discriminating schizophrenia using recurrent neural network applied on time courses of multi-site FMRI data. EBioMedicine 47:543-552.
4. Zhao J, et al. (2020) Functional network connectivity (FNC)-based generative adversarial network (GAN) and its applications in classification of mental disorders. J Neurosci Meth 341.
5. Gao S, Calhoun VD, & Sui J (2018) Machine learning in major depression: From classification to treatment outcome prediction. CNS Neurosci Ther 24 (11):1037-1052.
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